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　　药理研究ღღ✿，凯发首页官网登录凯发K8天生赢家一触即发ღღ✿，肠纤维化通常是慢性炎症的结果ღღ✿，是炎症性肠病（IBD）的常见并发症ღღ✿，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎ღღ✿。在过去几年中ღღ✿，在发病机制方面取得了重大进展ღღ✿，肠纤维化的诊断和处理ღღ✿。特别令人感兴趣的是炎症ღღ✿、肠道纤维化过程背后的独立机制ღღ✿、遗传和环境风险因素（如微生物群的作用）ღღ✿，以及研究肠道纤维化的新的体外和体内系统的产生ღღ✿。在预测或检测肠纤维化的生物标志物领域也做了大量工作ღღ✿，包括新的横断面成像技术ღღ✿。与此同时ღღ✿，研究人员正在着手开发和验证临床试验终点和方案ღღ✿，以测试新的抗纤维化药物ღღ✿，尽管目前还没有抗纤维化疗法ღღ✿。本综述介绍了最近发现的这种严重IBD相关并发症的致病机制的最新进展ღღ✿，重点介绍了抗纤维化治疗的可能靶点ღღ✿、管理策略以及可能预测纤维化进展或治疗反应的因素ღღ✿。

　　肠纤维化以肠壁间充质来源的活化细胞过度沉积细胞外基质（ECM）成分为特征ღღ✿，是几种胃肠道疾病的基础ღღ✿，尤其是炎症性肠病（IBD）（即克罗恩病和溃疡性结肠炎）ღღ✿。虽然纤维化在其他器官中的后果已被充分证明ღღ✿，但这种现象尚未在肠道中得到彻底的研究ღღ✿，因为肠道纤维化才刚刚开始引起人们的兴趣ღღ✿。在过去ღღ✿，IBD相关纤维化一直被认为是一个不可逆的过程ღღ✿，导致管腔持续狭窄ღღ✿。然而ღღ✿，这一概念已迅速改变ღღ✿。值得注意的是ღღ✿，抗炎药不能预防ღღ✿、减轻或治疗IBD中的纤维化ღღ✿，这表明炎症独立机制可能控制肠道中的纤维化ღღ✿。尽管IBD的治疗在过去二十年中取得了进展ღღ✿，但肠狭窄的发生率并未发生实质性变化ღღ✿。缺乏数据仍然阻碍了对IBD相关纤维化的理解ღღ✿，尽管已经观察到该领域的一些进展迹象ღღ✿，但还没有标准化的评分系统可以帮助临床医生处理这种情况ღღ✿，也没有特定的抗纤维化治疗ღღ✿。然而ღღ✿，导致纤维化过程的分子和细胞机制开始被揭示ღღ✿，以及预防ღღ✿、诊断ღღ✿、管理和治疗IBD相关并发症的新方法ღღ✿。本文综述了克罗恩病和溃疡性结肠炎纤维化的细胞和分子机制的研究进展ღღ✿。IBD相关纤维化的诊断ღღ✿、治疗和可能的治疗方法的最新知识ღღ✿，包括未来的治疗和目前在这方面的临床研究ღღ✿，也进行了讨论ღღ✿。

　　50%以上的克罗恩病患者由于纤维狭窄而出现贯穿性或狭窄的病程ღღ✿，这损害了他们的生活质量ღღ✿，大多数情况下需要手术干预ღღ✿。另一项研究表明ღღ✿，绝大多数患者最初表现为单纯的跨壁炎症ღღ✿，但在诊断后10年内ღღ✿，超过70%的患者会出现狭窄或穿孔并发症ღღ✿。在一项基于人群的纵向队列研究中ღღ✿，克罗恩病狭窄的概率在90天时为~5%ღღ✿，1年时为7.2%ღღ✿，5年时为12.4%ღღ✿，10年时为15.2%ღღ✿，20年时为21.6%ღღ✿。超过三分之一的克罗恩病患者肠腔变窄和梗阻需接受外科干预ღღ✿。然而ღღ✿，手术似乎既不能防止疾病复发ღღ✿，也不能防止纤维化ღღ✿。

　　克罗恩病患者狭窄的组织学特征是ღღ✿，由于间充质细胞的增殖ღღ✿，粘膜肌层和固有肌层增厚ღღ✿。这种增殖可归因于多种机制ღღ✿，其中以下四种机制被认为是最重要的ღღ✿：现有局部成纤维细胞的增殖ღღ✿；诱导上皮细胞向间充质细胞转化ღღ✿；骨髓源性纤维细胞的募集和分化ღღ✿；粘膜下层的内皮细胞向间充质细胞转化ღღ✿。纤维组织替代健康的粘膜下细胞间隔导致整个粘膜下区域收缩ღღ✿。这一过程不仅会导致粘膜下过度纤维化ღღ✿，还会导致粘膜肌层增生ღღ✿，粘膜肌层变得如此厚实以至于破坏所有粘膜下层ღღ✿。粘膜下层的体积和密度均增加ღღ✿，Iღღ✿、III和V型胶原的大量沉积集中在粘膜肌层边缘的活化间充质细胞胰岛周围ღღ✿。在这种情况下ღღ✿，平滑肌增生或肥大（而非纤维化）是肠壁厚度增加的主要原因ღღ✿。克罗恩病患者回肠狭窄的肠壁增厚也可能包括肥厚的神经ღღ✿，以及粘膜下动脉和静脉的纤维肌肉增生和沿反肠系膜边界延伸的脂肪沉积ღღ✿；然而ღღ✿，这些特征不被认为是肠道纤维化的诊断标志ღღ✿。

　　克罗恩病可影响胃肠道的任何部位ღღ✿，但主要涉及回肠和结肠ღღ✿。狭窄性克罗恩病的临床症状ღღ✿，如腹胀ღღ✿、痉挛ღღ✿、恶心ღღ✿、呕吐和腹痛ღღ✿，与横断面成像或内镜检查中狭窄的存在或严重程度无关ღღ✿。此外ღღ✿，纤维性狭窄可能存在很长一段时间ღღ✿，没有或仅有轻微症状ღღ✿，约20%患有小肠狭窄的克罗恩病患者无症状ღღ✿。

　　从临床角度来看ღღ✿，克罗恩病患者的纤维狭窄性狭窄必须与炎症依赖性肠壁增厚区分开来ღღ✿；这两个特征可能同时存在ღღ✿，鉴于纤维化遵循炎症的分布和部位ღღ✿，因此很难区分这两个特征ღღ✿。克罗恩病初期的疾病部位可能是决定纤维形成的基础ღღ✿；例如ღღ✿，瘘管和狭窄最常见于小肠ღღ✿，而结肠疾病倾向于保持炎症ღღ✿。区分炎症性和纤维化狭窄的能力对于这些患者的最佳临床治疗至关重要ღღ✿。涉及弹性成像和先进MRI技术（如扩散加权成像和磁化转移序列）的横断面模式提供了有趣的发现ღღ✿，尽管没有完全纳入常规实践ღღ✿，这些技术有望比以前的方法更客观地评估狭窄ღღ✿。重要的是ღღ✿，随着纤维狭窄及其公认的临床表现的新的通用和功能性定义的出现ღღ✿，目前对狭窄性克罗恩病流行病学的理解可能会发生巨大变化ღღ✿。

　　纤维化是一个系统性病理生理过程ღღ✿，其特征是肠壁层ECM和细胞成分的改变ღღ✿。尤其是ღღ✿，纤维化被定义为富含胶原蛋白的ECM过度积聚和间充质样细胞（主要在粘膜下层）数量的局部增加ღღ✿。这一过程已在所有器官中得到描述ღღ✿，包括肝脏ღღ✿、肺ღღ✿、肾和肠ღღ✿。

　　炎症和纤维化之间的关系已经讨论了几十年ღღ✿。传统观点的基础是纤维化是由炎症引发的一种缓慢且不可逆的机制ღღ✿。在生理条件下ღღ✿，急性炎症通常伴随着组织修复和功能恢复的愈合ღღ✿，伤口愈合过程被认为是克服组织损伤和丢失的自我限制机制ღღ✿。相反ღღ✿，在病理条件下ღღ✿，纤维化过程是由重复性或持续性组织损伤造成的ღღ✿，以前认为这会导致无法实现结构和功能性组织修复ღღ✿。然而ღღ✿，尽管炎症可以触发纤维生成ღღ✿，但似乎对其进展影响不大ღღ✿。因此ღღ✿，一些研究人员认为纤维化不是一个被动的过程ღღ✿，而是一种主动ღღ✿、独立和自我维持的状态ღღ✿。此外ღღ✿，肠纤维化的多方面性质ღღ✿，包括炎症和非炎症途径ღღ✿，可以解释大多数IBD纤维化患者的抗炎治疗无效ღღ✿。除炎症刺激外ღღ✿，其他独立的细胞或分子因素可能会导致纤维化ღღ✿，从而产生一种针对胃肠道的异质性情况ღღ✿，使该部位的纤维化疾病比其他部位的纤维化疾病复杂得多ღღ✿。

　　胃肠道纤维化可能由多个细胞室驱动ღღ✿，其中肌成纤维细胞是关键角色ღღ✿。顾名思义ღღ✿，肌成纤维细胞具有介于平滑肌细胞和成纤维细胞之间的中间表型ღღ✿，具有收缩和迁移能力ღღ✿，以及分泌ECM蛋白和生长因子的能力ღღ✿。长期暴露于炎症刺激后ღღ✿，常驻肌成纤维细胞转换为激活状态ღღ✿，由来自免疫和非免疫细胞的自分泌和旁分泌可溶性因子梯度控制ღღ✿，如PDGFAღღ✿、PDGFBღღ✿、TGFβ1ღღ✿、IGF-I和EGFღღ✿。活化的肌成纤维细胞向损伤部位的迁移也涉及ECM成分或粘附分子ღღ✿，如纤维连接蛋白和N-钙粘蛋白ღღ✿。在纤维化过程中ღღ✿，其他激活的肌成纤维细胞群可来自间充质细胞室ღღ✿，包括成纤维细胞ღღ✿、星状细胞ღღ✿、纤维细胞和骨髓来源的干细胞ღღ✿。有趣的是ღღ✿，成肌细胞在纤维化过程中也将其代谢从氧化磷酸化转变为糖酵解ღღ✿，从而产生诱导肌成纤维细胞分化所需的能量ღღ✿。

　　肌成纤维细胞也被病原体相关分子模式（来源于微生物）激活ღღ✿，病原体相关分子模式与模式识别受体（如Toll样受体）相互作用ღღ✿，损伤相关分子模式来源于损伤细胞ღღ✿，包括游离核酸（DNA和RNA）ღღ✿、ATPღღ✿、微泡和ECM成分片段ღღ✿。在TLR中ღღ✿，TLR4已被确定为肠道慢性炎症和纤维化的重要介质ღღ✿，可影响肌成纤维细胞活性ღღ✿。

　　然而ღღ✿，肌成纤维细胞和间充质细胞并不是参与肠纤维化的唯一细胞类型ღღ✿。有趣的是ღღ✿，非间充质细胞ღღ✿，如经历了内皮细胞或上皮-间充质转化的内皮细胞和上皮细胞ღღ✿，也参与了纤维化过程中的ECM沉积ღღ✿。此外ღღ✿，终末细胞已被确定为间质组织中一种独特的细胞类型ღღ✿。与肌纤维母细胞不同ღღ✿，在克罗恩病和溃疡性结肠炎的纤维化重塑过程中ღღ✿，有报道称终末细胞的严重损伤和数量减少ღღ✿。终末细胞主要参与许多器官间质室中细胞内信号的协调ღღ✿，一些证据表明ღღ✿，这些细胞可能阻止免疫细胞和成纤维细胞的异常激活ღღ✿，并减弱纤维化过程中ECM组织的改变ღღ✿。

　　先天性淋巴细胞（ILC）是最近发现的一种白细胞亚群ღღ✿，是细胞因子的主要来源ღღ✿，其细胞因子谱与辅助性T细胞相似ღღ✿，可能是参与纤维形成的另一种细胞类型ღღ✿。例如ღღ✿，产生IL-5和IL-13的第2组IL-C可导致肺胶原过度沉积ღღ✿，肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中这些细胞的数量增加ღღ✿，表明第2组IL-C在纤维化重塑中起作用ღღ✿。相反ღღ✿，在右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中ღღ✿，第2组ILC通过双调蛋白促进组织修复ღღ✿。此外ღღ✿，IL-17A受体和IL-17A受体（ROR-44）通过视网膜纤维化（ROR-a）途径表达ღღ✿。

　　纤维生成和免疫反应之间的交叉涉及免疫细胞和信号通路的复杂网络ღღ✿。例如ღღ✿，尽管交替激活的M2a巨噬细胞通过STAT6发出信号并产生关键的促纤维化因子ღღ✿，但失活或调节的M2c巨噬细胞具有抗纤维化作用ღღ✿，可导致肌成纤维细胞失活ღღ✿，并抑制经典激活的M1和M2a巨噬细胞ღღ✿。辅助性T细胞2（TH2）与辅助性T细胞17（TH17）免疫反应一样ღღ✿，具有潜在的纤维化作用ღღ✿。相比之下ღღ✿，TH1介导的免疫反应可能具有抗纤维化活性ღღ✿。T调节（ T reg ）细胞在纤维形成中的作用尚不清楚ღღ✿，但它们可能抑制 T H 17驱动和 T H 2 驱动的纤维形成ღღ✿。

　　致肠纤维化的分子机制非常复杂ღღ✿，包括通过激活的间充质细胞以及细胞因子ღღ✿、趋化因子和其他分子驱动富含胶原蛋白的ECM沉积增加的信号ღღ✿，这协调了与肠纤维化相关的促炎症肠道环境ღღ✿。

　　在生理条件下ღღ✿，ECM元素的降解主要受抗炎基质金属蛋白酶（MMP）之间的精细平衡控制ღღ✿，如MMP2ღღ✿、MMP10和MT1-MMPღღ✿，促炎性基质金属蛋白酶ღღ✿，如MMP1ღღ✿、MMP13ღღ✿、MMP9ღღ✿、MMP3和MMP12和各种金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）ღღ✿。这种平衡在肠纤维症中失调ღღ✿。事实上ღღ✿，浸润性CCR2+单核细胞及其纤维细胞子代通过增加TIMP1的产生抑制胶原降解ღღ✿，从而促进结肠纤维化ღღ✿。在体外研究中ღღ✿，成纤维细胞活化蛋白（FAP）通过控制ECM沉积参与纤维化过程ღღ✿。FAP的抑制降低了I型胶原和TIMP1的产生ღღ✿，这表明靶向FAP可以恢复狭窄克罗恩病患者纤维狭窄病变组织中的ECM稳态ღღ✿。纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）可在纤维化疾病发病期间阻止ECM的酶降解ღღ✿，促进2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的小鼠肠纤维化ღღ✿。在该小鼠模型中ღღ✿，口服PAI-1抑制剂可上调MMP9水平并减少胶原积累ღღ✿，导致纤维生成的减弱ღღ✿。

　　一个已知的促进胶原沉积的因素是钙黏蛋白-11（由CDH11编码）ღღ✿，一种成纤维细胞衍生的蛋白质ღღ✿。克罗恩病患者成纤维细胞中CDH11的敲除降低了胶原合成ღღ✿，并干扰了RhoA–Rho激酶（ROCK）-TGFβ信号传导轴ღღ✿。此外ღღ✿，在小鼠中敲除Cdh11在很大程度上保护了这些动物免受肠纤维化的影响ღღ✿，从而突出了这种蛋白作为一种可能的治疗靶点ღღ✿。另一项研究发现ღღ✿，人类肠道肌成纤维细胞的纤维连接蛋白和胶原沉积是由MyD88介导的ღღ✿，以响应细菌成分的刺激ღღ✿，这表明肠道微生物群与肠道纤维化之间存在微妙的联系（本文稍后讨论）ღღ✿。

　　瞬时受体电位（TRP）通道与各种器官的纤维增生性疾病有关ღღ✿，包括内脏ღღ✿。例如ღღ✿，TRP阳离子通道亚家族A成员1（TRPA1）在克罗恩病患者的肠肌成纤维细胞和狭窄组织样本中高度表达ღღ✿，在小鼠的结肠炎和纤维化发展中发挥作用ღღ✿。具体而言ღღ✿，与野生型对照组相比ღღ✿，TNBS诱导的慢性结肠炎Trpa1–/–小鼠的炎症和纤维化程度和严重程度增加ღღ✿。在克罗恩病患者的人体组织样本中ღღ✿，与健康组织中的表达水平相比ღღ✿，狭窄肠区的TRPA1表达水平显著增加ღღ✿。此外ღღ✿，表达TRPA1和SERPINH1（编码47kDa热休克蛋白）的细胞在克罗恩病患者和TNBS治疗的小鼠的狭窄肠组织中积聚ღღ✿，表明TRPA1可防止肠纤维化ღღ✿。

　　细胞传感器也与肠纤维化有关ღღ✿。例如ღღ✿，在克罗恩病患者中观察到GPR68（编码质子感应卵巢癌G蛋白偶联受体（OGR1））的表达与促纤维化细胞因子和促胶原分子水平之间存在正相关班长说满分就可以上他ღღ✿。动物研究表明OGR1在纤维化发展中起作用ღღ✿，这表明该蛋白是IBD纤维化的潜在治疗靶点ღღ✿。穿透性克罗恩病患者也表现出WNT家族成员2B（WNT2b）活性增加ღღ✿。WNT2b与活化frizzled-4（FZD4）的相互作用诱导体外上皮-间质转化ღღ✿，突出了促进克罗恩病相关纤维化的另一个信号轴ღღ✿。

　　如前所述ღღ✿，细胞因子已被确认为肠内纤维生成的驱动因素班长说满分就可以上他ღღ✿，并在其他地方得到广泛综述ღღ✿。然而ღღ✿，值得一提的是ღღ✿，新发现的细胞因子参与了肠纤维化过程ღღ✿。IL-1家族成员IL-36αღღ✿、IL-36β和IL-36γ已被确定为肠成纤维细胞的有效激活剂ღღ✿，可促进活体粘膜愈合ღღ✿。IL-33是IL-1家族的另一成员ღღ✿，与各种器官的纤维化以及实验诱导的肠纤维化有关ღღ✿，这表明该细胞因子作为一种新的治疗靶点发挥作用ღღ✿。此外上皮细胞释放的IL-33与复杂的纤维狭窄性疾病有关ღღ✿。IL-23和IL-17也被认为在促进肠纤维化中起中心作用ღღ✿。事实上ღღ✿，在小鼠中ღღ✿，抑制IL-23和IL-17可减轻TNBS诱导的肠纤维化ღღ✿。此外ღღ✿，与来自同一个体的非狭窄区域和来自对照个体的健康肠道样本相比ღღ✿，在克罗恩病狭窄的外科样本中发现IL-17a过度表达ღღ✿。

　　其他几种内源性分子具有促纤维化活性ღღ✿，其中TGFβ是最重要的ღღ✿。TGFβ在肠道纤维化中的作用已被广泛综述ღღ✿。Ro60是一种环状RNA结合蛋白ღღ✿，在RNA质量控制中发挥作用ღღ✿，可降低IBD患者促炎细胞因子（包括TNF）的水平ღღ✿。在小鼠中ღღ✿，Ro60的过度表达减弱了DSS诱导的结肠炎的严重程度ღღ✿，并降低了αSMA和I型胶原的水平ღღ✿。这些发现证实Ro60具有抗炎和抗纤维化特性ღღ✿。最后ღღ✿，琥珀酸盐（三羧酸循环的中间产物）及其受体G蛋白偶联受体91（GPR91ღღ✿，由SUCNR1编码）在克罗恩病患者的肠外科标本和成纤维细胞中高度表达ღღ✿；此外ღღ✿，琥珀酸和GPR91蛋白与CD86+ღღ✿、CD206+和αSMA+细胞共定位ღღ✿。值得注意的是ღღ✿，Sucnr1在小鼠中的缺失对TNBS诱导的急性结肠炎和结肠组织异位移植诱导的肠纤维化具有保护作用ღღ✿，这表明琥珀酸-GPR91信号可能在调节肠纤维化中发挥作用ღღ✿。

　　这些新确定的因子ღღ✿，如图1所示ღღ✿，已被确定为IBD相关纤维化体外和体内实验模型的潜在治疗靶点ღღ✿。在这些模型中ღღ✿，它们的抗纤维化活性似乎主要取决于减少活化ECM产生细胞的数量或降低其促纤维化作用（增殖ღღ✿、运动ღღ✿、收缩和ECM沉积）ღღ✿，诱导ECM产生细胞凋亡和ECM降解ღღ✿。然而ღღ✿，由于大多数这些效应仅在实验系统中进行了研究ღღ✿，它们在IBD患者纤维化治疗中的疗效仍需验证ღღ✿。

　　肠道微生物群（包括细菌ღღ✿、病毒班长说满分就可以上他ღღ✿、古菌ღღ✿、原生菌和酵母菌）已在肠道相关疾病（包括IBD）中得到彻底研究ღღ✿。许多报告建议肠道定植者在健康和疾病中发挥有害或保护作用ღღ✿。肠道微生物群可以以不同的方式影响宿主ღღ✿，从影响宿主的代谢到触发免疫反应——IBD全面研究了这一事件ღღ✿。

　　肠道微生物群也与IBD相关的纤维化有关（图2）ღღ✿；两项研究报告ღღ✿，克罗恩病患者体内高水平的抗菌抗体与狭窄的发生率增加有关ღღ✿。在与肠道细菌多样性显著降低相关的辐射诱导肠道损伤小鼠模型中ღღ✿，抗生素混合物预处理可有效降低肠道脂多糖含量ღღ✿，抑制肠内TLR4–MyD88–NF-κB信号通路ღღ✿，并下调TGFβ1水平ღღ✿，磷酸化SMAD3和αSMA蛋白ღღ✿，导致炎症减轻和肠纤维化的预防ღღ✿。这一发现支持了微生物群诱导的炎症与肠纤维化发展之间的实质性联系ღღ✿。一项研究也强调了微生物群ღღ✿、肠道炎症和纤维化过程之间的直接联系ღღ✿，该研究中ღღ✿，粘附性侵袭性大肠杆菌（AIEC）输送的耶尔森那巴汀（一种在致病菌耶尔森氏菌鼠疫菌途径中发现的铁载体）促进了 Il10−/− 小鼠的结肠炎易感ღღ✿。AIEC本身也在这些小鼠中诱导了活跃的TH17反应ღღ✿，这与增加跨壁炎症和纤维化有关ღღ✿。类似地ღღ✿，AIEC的LF82菌株加剧DSS治疗小鼠的纤维化ღღ✿，并增强编码促炎细胞因子和趋化因子的基因的表达ღღ✿，以及炎性细胞进入肠道的募集ღღ✿。LF82还增强了肠内TGFβ1刺激的上皮-间质转化和肌成纤维细胞激活ღღ✿。

　　在另一项研究中ღღ✿，暴露于各种细菌成分的人肠肌成纤维细胞选择性地对鞭毛蛋白产生反应ღღ✿，并增强ECM蛋白的产生ღღ✿，这表明特定的微生物群衍生分子可以影响成纤维细胞的转录状态ღღ✿，并且可以合理地预期会导致肠纤维化ღღ✿。共生微生物还可调节肠道嗜酸性粒细胞的频率和功能ღღ✿，最终影响组织修复ღღ✿。具体而言ღღ✿，在对小鼠粘膜组织的分析中ღღ✿，与无特定病原体对照小鼠相比ღღ✿，嗜酸性粒细胞缺陷小鼠（尤其是在无菌条件下饲养的小鼠）的粘膜下层胶原密度增加ღღ✿。

　　克罗恩病患者TL1A（一种由免疫细胞和非免疫细胞表达的TNF家族成员ღღ✿，可对微生物产生反应）的某些变体水平较高ღღ✿，其发生狭窄的风险增加ღღ✿，并且这种蛋白的高水平也与小鼠中的肠纤维化有关ღღ✿。与这一发现一致ღღ✿，同一作者证明TL1A介导的肠道纤维化和成纤维细胞活化依赖于特定的微生物种群ღღ✿。然而ღღ✿，微生物群的某些成分可能是有益的ღღ✿。例如ღღ✿，嗜酸乳杆菌降低了结肠炎相关纤维化实验模型中αSMA和I型胶原沉积的水平ღღ✿。此外ღღ✿，cathelicidin是一种具有抗炎作用的内源性抗菌肽ღღ✿，通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）依赖信号减少TGFβ1ღღ✿、IGF-I和胶原的产生ღღ✿，从而预防实验性肠纤维化ღღ✿。总之ღღ✿，有效的证据一致认为肠道微生物群与肠纤维化的发生有关ღღ✿。然而ღღ✿，迫切需要使用下一代测序方法进行未来的研究ღღ✿，以进一步解剖和探索肠道微生物群是否能触发纤维化ღღ✿。

　　图1. 参与肠纤维化发病机制的分子和细胞成分ღღ✿。 导致肠道纤维化的分子环境包括多种因素ღღ✿，这些因素的上调或下调可能促进胶原的过度沉积和活化肌成纤维细胞的过度增殖ღღ✿。CCR2ღღ✿，C-C趋化因子受体2型ღღ✿；CDHღღ✿，钙粘蛋白ღღ✿；胶原蛋白ღღ✿；细胞外基质ღღ✿；表皮生长因子ღღ✿；EMT向间充质转化ღღ✿；成纤维细胞活化蛋白ღღ✿；FZD4ღღ✿，frizzled-4ღღ✿；GPRღღ✿，G蛋白偶联受体ღღ✿；胰岛素样生长因子ღღ✿；间充质干细胞ღღ✿；基质金属蛋白酶ღღ✿；Ro60ღღ✿，环状RNA结合蛋白ღღ✿；纤溶酶原激活物抑制剂ღღ✿；血小板衍生生长因子ღღ✿；平滑肌肌动蛋白ღღ✿；琥珀酸受体ღღ✿；转化生长因子βღღ✿，转化生长因子-βღღ✿；金属蛋白酶组织抑制剂TIMPღღ✿；瞬时受体电位通道Aღღ✿。

　　图2. 导致肠纤维化的微生物成分ღღ✿。 Cathelicidin是一种具有抗炎作用的内源性抗菌肽ღღ✿，通过丝裂原激活的蛋白激酶依赖性信号减少转化生长因子-β1（TGFβ1）ღღ✿、胰岛素样生长因子1（IGF-1）和胶原的产生ღღ✿，从而预防实验性肠纤维化ღღ✿。在结肠炎相关纤维化的实验模型中ღღ✿，粘附性侵袭性大肠杆菌（AIEC）促进纤维化ღღ✿，而嗜酸乳杆菌降低α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）和I型胶原沉积水平ღღ✿。CD8+T细胞增加盲肠细菌负荷ღღ✿，同时增加野生型小鼠的胶原和纤维化ღღ✿。细菌上调肠内Toll样受体4（TLR4）-差异化初级反应蛋白（MyD88）-活化B细胞（NF-κB）信号通路的核因子κ-轻链增强子ღღ✿，并下调TGFβ1ღღ✿、磷酸化小母亲对十五瘫同系物3（SMAD3）和αSMA蛋白水平ღღ✿，导致炎症减轻和肠纤维化的预防ღღ✿。对鞭毛蛋白（一种细菌成分）产生反应的肌成纤维细胞会增加细胞外基质（ECM）的沉积ღღ✿。肿瘤坏死因子样细胞因子A（TL1A）介导的肠纤维化和成纤维细胞活化依赖于特定的微生物种群ღღ✿。TH17ღღ✿，T辅助17ღღ✿。

　　当肠梗阻ღღ✿、进行性餐后腹痛ღღ✿、恶心ღღ✿、呕吐和体重减轻等特定IBD症状明显时ღღ✿，患者通常被诊断为狭窄ღღ✿。事实上ღღ✿，根据2016年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）的共识声明ღღ✿，狭窄的特点是管腔持续狭窄ღღ✿，可导致阻塞症状ღღ✿。但是ღღ✿，文献显示ღღ✿，狭窄的定义存在很大的异质性ღღ✿，没有有效的标准ღღ✿。必须考虑的一个重要问题是ღღ✿，不同程度的炎症和纤维性病变可共存于同一纤维性病变中ღღ✿，这可能会影响每位患者所需的治疗ღღ✿。不幸的是ღღ✿，内镜检查粘膜不足以准确诊断狭窄ღღ✿，因为它无法区分炎症和纤维化ღღ✿；事实上ღღ✿，结肠镜检查可以检测管腔狭窄ღღ✿，但不能显示粘膜下的层ღღ✿。

　　横断面成像技术ღღ✿，如经腹部超声ღღ✿、CTღღ✿、MRI和无创多光谱光声断层成像（MSOT）ღღ✿，能够研究整个肠壁的跨壁和跨膜特征ღღ✿。研究使用这些成像技术来评估狭窄的三个核心特征的不同组合ღღ✿：烯醇前扩张ღღ✿、壁增厚和管腔狭窄ღღ✿。然而ღღ✿，每位研究者根据这些特征中的一个ღღ✿、两个或全部三个以及它们的组合ღღ✿，应用不同的狭窄诊断标准ღღ✿。这种异质性不能进行明确诊断ღღ✿。除了无法区分炎症和纤维化外ღღ✿，还必须考虑横断面成像的其他主要局限性ღღ✿，例如使用炎症和纤维化主观评分系统得出的方法异质性ღღ✿，不同的成像方案和缺乏明确的狭窄定义成像指南ღღ✿。

　　腹部放射学学会（SAR）发表了关于评估ღღ✿、解释和使用CT小肠造影术和磁共振小肠造影术（MRE）治疗小腹克罗恩病患者的一致建议ღღ✿。此外ღღ✿，一个多学科专家小组——克罗恩病抗纤维化狭窄治疗（CONSTRINCT）小组——已经成立ღღ✿，以标准化克罗恩病抗纤维化治疗的定义ღღ✿、诊断和治疗目标（BOX1ღღ✿；表1）ღღ✿。construct小组成员发现ღღ✿，横断面成像或回肠镜检查单独用于诊断小肠狭窄是合适的ღღ✿，而症状单独用于此目的是不合适的ღღ✿。该组还认为MRE是首选的诊断方式（敏感性55-100%ღღ✿；特异性91-100%）ღღ✿。这种一致的建议需要通过比较不同的横截面成像模式进行进一步验证ღღ✿。值得注意的是ღღ✿，在一项这样的对比研究中ღღ✿，结肠镜和MRE的结合比单独的结肠镜对临床决策更有用ღღ✿，支持不同成像技术的结合以提高狭窄诊断ღღ✿。

　　克罗恩病的狭窄成功治疗 定义为以下三个方面中至少两个方面的改善ღღ✿：临床症状ღღ✿、内窥镜特征（即通过成人内窥镜的能力）和放射学特征ღღ✿。

　　为了改善狭窄性克罗恩病的诊断ღღ✿、和特征ღღ✿，横断面成像应伴有根据标准化指南评分的组织病理学分析ღღ✿。考虑到这一点ღღ✿，狭窄治疗和抗纤维化研究（STAR）联合会对所有已发表的小肠克罗恩病组织学评分系统进行了系统回顾ღღ✿，目的是为克罗恩病相关小肠狭窄制定一个经过充分验证的组织学指数ღღ✿。不幸的是ღღ✿，现有组织学评分系统的高度异质性以及缺乏适当的验证研究ღღ✿，阻碍了可靠组织学指标的发展ღღ✿。然而ღღ✿，作者提出了一种理想的方法（图3）ღღ✿，它可能支持狭窄诊断一旦项目定义已由专家病理学家根据兰德公司-加州大学洛杉矶分校适当方法标准化ღღ✿。

　　仅包括面板得分中值四分位数范围在7到9之间的适当定义ღღ✿。aCTღღ✿、MRI或超声检查ღღ✿。b相对于相邻正常肠袢（即适当扩张的肠袢）进行测量ღღ✿。

　　图3. 克罗恩病组织病理学评分的可能方法ღღ✿。 1.目前尚不清楚克罗恩病肠壁层纤维形成的顺序ღღ✿；因此ღღ✿，所有壁画层都应单独评估ღღ✿。检查应评估不同壁层的炎症程度和各种组织病理学成分ღღ✿，包括粘膜肌层的肥大和/或增生和纤维化以及粘膜下层的纤维化和肌层化ღღ✿。2.每个壁层应采用四级评分系统（如无ღღ✿、轻度ღღ✿、中度ღღ✿、重度）ღღ✿，即粘膜ღღ✿、粘膜肌层ღღ✿、粘膜下层ღღ✿、固有肌层和浆膜下ღღ✿。3.最后ღღ✿，最好确定是应用这些层的聚合评分还是单独评分ღღ✿。

　　肠纤维化（尤其是肠狭窄）的治疗可能包括内科ღღ✿、内镜和外科治疗ღღ✿，并在很大程度上取决于纤维化的程度ღღ✿、组织定位和原因ღღ✿。根据系统回顾的结果ღღ✿，到目前为止ღღ✿，没有临床可用的治疗方法能够针对肠道纤维化ღღ✿，也没有内镜下病变内治疗显示出预防手术或内镜球囊扩张（EBD）需要的有益效果ღღ✿；因此ღღ✿，预防仍然是避免或至少减少纤维化相关并发症的最佳方法ღღ✿。

　　关于症状性梗阻患者是否需要手术或是否应该继续接受治疗的临床决定是困难的ღღ✿，通常需要多学科团队的评估ღღ✿。针对克罗恩病患者的小肠和回肠狭窄提出了一种护理算法ღღ✿。在通过超声ღღ✿、CT或MRE等横断面成像技术确定狭窄特征后ღღ✿，首先要考虑的是药物治疗ღღ✿。如果亚急性炎症得到确认ღღ✿，医生应首先尝试抗炎治疗ღღ✿，这可能会减少肠壁水肿和厚度ღღ✿，随后缓解梗阻症状ღღ✿。

　　用于治疗IBD的标准药物k8凯发国际入口ღღ✿，例如水杨酸盐ღღ✿、抗生素ღღ✿、类固醇和免疫抑制化合物ღღ✿，可减轻炎症症状ღღ✿，但不能改善纤维狭窄性梗阻ღღ✿。另一方面ღღ✿，生物疗法ღღ✿，如抗肿瘤坏死因子药物ღღ✿，显示出更有希望但相互矛盾的结果ღღ✿。事实上ღღ✿，抗肿瘤坏死因子药物诱导的溃疡愈合的快速性引起了关注ღღ✿，这实际上可能促进狭窄的形成ღღ✿。

　　然而ღღ✿，来自超声研究ღღ✿、克罗恩治疗资源ღღ✿、评估和评估工具（TREAT）登记册和随机对照临床试验的数据并不支持这一观点ღღ✿。此外ღღ✿，一项前瞻性多中心观察队列研究（CREOLE）表明ღღ✿，大约三分之二的克罗恩病和症状性小肠狭窄患者对阿达木单抗有反应ღღ✿，该反应表现为克罗恩病活动指数（CDAI）的降低ღღ✿，克罗恩病梗阻评分（CDOS）和C反应蛋白水平ღღ✿。另一项临床研究表明ღღ✿，阿达木单抗和英夫利昔单抗在狭窄性克罗恩病患者中总体上是安全的ღღ✿，使用这些药物治疗可以减少长期手术的需要ღღ✿。然而ღღ✿，接受生物疗法的患者发生狭窄的长期结果尚不清楚ღღ✿。

　　IBD相关纤维化治疗的未来可能还在于再生医学和多价ღღ✿、有效的组织修复细胞疗法的使用ღღ✿。例如ღღ✿，各种研究在瘘管性克罗恩病患者中测试了间充质干细胞（MSCs）——从造血和非造血来源（例如胎盘ღღ✿、脐血ღღ✿、骨髓和脂肪组织）获得的多能细胞ღღ✿，这与纤维化和脓肿的发展有关ღღ✿。在II期试验中ღღ✿，80%接受骨髓间充质干细胞移植的患者在1年后瘘完全闭合班长说满分就可以上他ღღ✿，75%的患者在2年后瘘完全闭合ღღ✿。这些结果表明ღღ✿，在MSC移植后ღღ✿，异常的纤维化组织可能被重塑ღღ✿，这一想法为抗纤维化治疗提供了新的视野ღღ✿。没有其他抗纤维化药物被批准用于克罗恩病ღღ✿，部分原因是缺乏标准化的定义ღღ✿、诊断技术和有效的治疗终点ღღ✿。以及缩窄组对小肠狭窄的诊断和治疗的一致定义（BOX1ღღ✿；表1）ღღ✿，国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）的专家成员提出了13个额外的治疗终点定义ღღ✿，用于克罗恩病抗纤维化药物的开发ღღ✿，预计这将减少结果报告的异质性ღღ✿，增加临床研究对多个利益相关者的相关性ღღ✿，并告知监管政策的演变（BOX2）ღღ✿。本综述下文讨论了评估克罗恩病患者潜在抗纤维化疗法疗效的实验研究ღღ✿，以提供该临床领域最新技术的广阔视野ღღ✿。

　　3.持续的临床效益ღღ✿，定义为日常生活中无额外治疗且几乎无症状ღღ✿，或社会功能良好的额外治疗（手术除外）

　　4.治疗失败ღღ✿，定义为任何克罗恩病相关手术ღღ✿，或住院治疗ღღ✿，或穿透性并发症ღღ✿，或需要皮质类固醇或生物药物治疗

　　5.放射学缓解ღღ✿，定义为肠壁厚度减少（3mm）ღღ✿、肠扩张减少（直径25mm）和肠壁温度降低（直径10mm）

　　9.深度缓解ღღ✿，定义为粘膜完全愈合和临床或生化缓解（定义为aHarvey–Bradshaw指数评分）≤5有无C反应蛋白水平≤5mg/l或粪便钙卫蛋白水平50µg/mg）

　　如果抗炎治疗不能成功缓解梗阻症状ღღ✿，或者如果此类症状在短时间内复发ღღ✿，则应考虑内镜治疗ღღ✿、狭窄成形术或肠切除ღღ✿。对于狭窄长度5cm且无成角和相关并发症（如瘘管ღღ✿、发育不良或恶性肿瘤）的患者ღღ✿，建议使用EBDღღ✿。在下列情况下ღღ✿，外科治疗更为可取ღღ✿：狭窄长度5cmღღ✿；EBD在技术上不可行ღღ✿；没有炎症迹象ღღ✿；出现并发症（包括脓肿k8凯发国际入口ღღ✿、瘘管ღღ✿、发育不良或恶性肿瘤）ღღ✿；或者狭窄位于回肠区域ღღ✿。一些证据表明ღღ✿，与单纯药物治疗相比ღღ✿，早期手术（不同于晚期手术）延长了临床缓解期ღღ✿，降低了成人和儿科患者再次手术的风险ღღ✿。然而ღღ✿，在过去几年中ღღ✿，手术切除率略有下降ღღ✿，腹腔镜治疗优于剖腹手术ღღ✿，因为其并发症发生率较低ღღ✿，恢复时间较快ღღ✿。

　　长度5cm且无其他并发症但不适合EBD的狭窄患者可考虑进行最小肠切除或肠纹成形术ღღ✿。这种外科手术（取决于狭窄的长度和部位）有助于在不切除纤维束的情况下恢复正常的肠道运输ღღ✿，并可能通过降低组织张力来减缓纤维化的进展ღღ✿。已经提出了几种类型的狭窄成形术ღღ✿，但在不同的术式之间未发现复发和并发症的显著差异ღღ✿。

　　在回肠末端狭窄疾病中ღღ✿，回肠ღღ✿、盲肠切除和回结肠狭窄成形术是两种有效的选择ღღ✿，具有相似的安全性ღღ✿、有效性和长期复发率ღღ✿。结肠狭窄患者的最佳治疗选择是EBD和节段切除ღღ✿。 由于可能存在恶性病变ღღ✿，不建议进行狭窄成形术ღღ✿。在这种情况下ღღ✿，是否进行切除或继续监测的临床决定应与患者共同作出ღღ✿。

　　在一项回顾性研究中ღღ✿，比较了接受EBD或回肠结肠吻合口狭窄手术的成年患者的长期结果ღღ✿。与EBD相比班长说满分就可以上他ღღ✿，手术切除与进一步手术的风险较低ღღ✿。然而ღღ✿，EBD可能会延长第二次手术前的时间ღღ✿，并且可以尝试作为疾病进展风险较低的患者的一线治疗ღღ✿。相反ღღ✿，高风险复发疾病的患者可能受益于前期手术治疗ღღ✿。

　　第一份报告描述了机器人体内回盲切除术结合手缝侧对侧等蠕动性狭窄成形术的应用ღღ✿，涉及一名患有广泛回盲克罗恩病的患者ღღ✿。患者于术后第6天出院ღღ✿，34个月时无复发ღღ✿，表明该方法可行k8凯发国际入口ღღ✿，机器人入路可能有助于绕过常规腹腔镜的一些技术限制ღღ✿。需要进一步的研究来证明该程序的有效性和成本效益ღღ✿。

　　重要的是ღღ✿，在缺乏有效的抗纤维化治疗的情况下ღღ✿，目前的通气策略侧重于抑制炎症ღღ✿，以降低纤维化并发症的可能性ღღ✿。因此ღღ✿，需要新的风险分层方法来选择合适的治疗方法和个体患者的干预时机ღღ✿。已经描述的横截面成像技术是检测难治性纤维化和区分可能对抗炎治疗有反应的患者与可能需要手术的患者的有希望的工具ღღ✿。临床ღღ✿、内镜和环境因素ღღ✿，包括早期使用硫唑嘌呤ღღ✿、深部粘膜溃疡ღღ✿、诊断年龄ღღ✿、疾病部位（小肠或结肠）ღღ✿、疾病活动和吸烟ღღ✿，已被测试为纤维狭窄性克罗恩病的预测因子ღღ✿。然而ღღ✿，这些因素都不能可靠地预测狭窄的发展ღღ✿。旨在识别新的组织或血清生物标记物的其他技术（BOX3）正在迅速发展ღღ✿，迫切需要进行验证研究ღღ✿，以便在临床实践中使用ღღ✿。

　　•诊断年龄40岁ღღ✿、回肠位置ღღ✿、吸烟ღღ✿、深部粘膜溃疡ღღ✿、早期使用硫唑嘌呤ღღ✿、疾病活动ღღ✿、结肠位置（预测穿透性疾病的预测性生物标记物）

　　•表观遗传修饰ღღ✿：PTGISღღ✿、PTGDSღღ✿、WNT2B细胞外基质（eCM）成分ღღ✿、结构和重塑蛋白的超甲基化降低

　　•克罗恩病患者纤维化组织中过度表达的蛋白质ღღ✿：软骨寡聚基质蛋白（COMP）ღღ✿、层粘连蛋白ღღ✿、1型和3型胶原ღღ✿、III型胶原的氨基末端前肽（PIIINP）ღღ✿、I型胶原的羧基末端前肽（PICP）ღღ✿，纤维狭窄性克罗恩病患者血清和/或血浆中I型胶原C-末端肽（ITCP）生长因子上调

　　•血小板衍生生长因子（PDGF）ღღ✿、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）ღღ✿、血管内皮生长因子（VEGF）ღღ✿、人几丁质酶3样1（YKL-40）微RNA（MIR）在纤维狭窄性克罗恩病中失调

　　•抗大肠杆菌外膜蛋白（抗OmpC）ღღ✿；抗海带蛋白糖类抗体（抗-L）ღღ✿；抗几丁质碳水化合物抗体（抗-C）ღღ✿；抗菌鞭毛蛋白CBir1抗体（抗CBir1）ღღ✿；抗甘露糖苷糖类抗体（AMCA）ღღ✿；抗壳聚糖IgA抗体（ACCA）ღღ✿；抗酿酒酵母抗体（ASCA）ღღ✿；抗昆布苷IgGantibodies（ALCA） ღღ✿。

　　新治疗靶点的发现ღღ✿，加上2D和3D培养模型以及模拟人类疾病方面的特定动物模型的设计ღღ✿，提供了在体外和体内测试潜在抗纤维化化合物的可能性ღღ✿。在过去的几十年中ღღ✿，许多研究已经证明了不同分子ღღ✿、抑制剂和抗体的抗纤维化作用ღღ✿。然而ღღ✿，大多数研究都是在模拟结肠炎而非克罗恩病的实验模型中进行的ღღ✿，到目前为止ღღ✿，还没有批准任何治疗肠道纤维化的方法ღღ✿。在此ღღ✿，我们讨论了一些药物ღღ✿，这些药物在体外和体内小鼠模型中都被证明是有效的ღღ✿，因此可能代表IBD有希望的抗纤维化治疗k8凯发国际入口ღღ✿。

　　这类分子（也称为他汀类）抑制肝脏中胆固醇的合成ღღ✿，也被观察到抑制肠道纤维化ღღ✿。例如ღღ✿，辛伐他汀具有抗炎和抗纤维化的双重作用ღღ✿。在TNBS治疗的动物中ღღ✿，辛伐他汀下调TNFღღ✿、结缔组织生长因子（CTGF）和TGFβ的水平ღღ✿，并诱导成纤维细胞和肌纤维母细胞凋亡ღღ✿。同样ღღ✿，在人肠道成纤维细胞中ღღ✿，辛伐他汀预处理抑制CTGF和α2 I型胶原（由COL1A2编码）ღღ✿、PAI-1激活和TGFβ1介导的SMAD3磷酸化ღღ✿。类似地ღღ✿，普伐他汀改善大鼠辐射诱导的肠纤维化ღღ✿，并阻断移植的人类纤维化组织中的Rho–CCN2–ECM级联反应ღღ✿。

　　吡非尼酮是一种具有广谱抗纤维化作用的小化合物ღღ✿，用于治疗各种器官的纤维化疾病ღღ✿。口服吡非尼酮的DSS诱导的结肠炎小鼠降低了胶原沉积ღღ✿，降低了Col1a2ღღ✿、Col3a1和TGFβ的表达ღღ✿。此外ღღ✿，吡非尼酮阻断TGFβ–SMAD–MAPK信号传导而不显示抗炎作用ღღ✿，并抑制成纤维细胞增殖和转分化ღღ✿。吡非尼酮还被证实对原代人肠道成纤维细胞具有抗增殖和抗纤维化作用ღღ✿，并下调TGFβ1诱导的I型胶原和MMP3的生成ღღ✿，这与抑制雷帕霉素敏感的mTOR–p70S6K通路有关ღღ✿。吡非尼酮还通过抑制TGFβ1–SMAD和PI3K–AKT信号通路ღღ✿，增强TGFβ1刺激的人肠道成纤维细胞的凋亡ღღ✿，并诱导肌成纤维细胞分化ღღ✿。此外ღღ✿，吡非尼酮可预防其他肠纤维化动物模型中的纤维化ღღ✿，如辐射诱导的结肠和异位肠移植诱导的纤维化ღღ✿。

　　在两种不同的肠纤维化模型中ღღ✿，使用MAA0825（一种ROCK抑制剂）预防性治疗可抑制肌成纤维细胞的积聚和促纤维化因子的表达ღღ✿，并降低纤维化表型ღღ✿；此外班长说满分就可以上他ღღ✿，在体外狭窄性克罗恩病活检样本中ღღ✿，该制剂可防止促纤维化蛋白分泌ღღ✿。AMA0825减少TGFβ介导的MMP（MMP2ღღ✿、MMP3和MMP9）ღღ✿、α1型胶原和成纤维细胞IL-6的分泌ღღ✿，从而增加自噬ღღ✿。有趣的是ღღ✿，AMA0825在体内对其他ROCK表达细胞没有显示任何抗炎作用ღღ✿，这意味着该药物选择性地抑制纤维化过程ღღ✿。另一项研究表明ღღ✿，抑制RhoA信号阻断人结肠肌纤维母细胞中基质硬度和TGFβ诱导的纤维生成ღღ✿。然而ღღ✿，Rho激酶抑制剂的主要局限性在于它们具有重要的心血管效应ღღ✿，因此应开发一种局部作用的非吸收制剂ღღ✿。

　　EW-7197是一种口服TGFβ1受体激酶抑制剂ღღ✿，已证明对肝ღღ✿、肾和肺纤维化有治疗效果ღღ✿。在DSS诱导的结肠炎小鼠中ღღ✿，EW-7197通过降低1型胶原表达和氧化反应发挥抗纤维化分子的作用ღღ✿。TGFβ信号可通过侧向途径间接促进ღღ✿，如活性氧（ROS）诱导的途径ღღ✿。叔丁基对苯二酚（TBHQ）是一种已知能抑制ROS生成的食品添加剂ღღ✿，通过降低TNBS诱导的结肠炎小鼠和体外人类结肠成纤维细胞中的1型胶原ღღ✿、MMP3和αSMA水平ღღ✿，发挥抗纤维化作用ღღ✿。然而ღღ✿，目前还没有进一步研究这些化合物对克罗恩病或溃疡性结肠炎的疗效的试验ღღ✿。

　　IL-13是一种干扰TGFβ信号传导的特异性分子ღღ✿。小干扰（si）RNA介导的对IL-13产生的抑制或用IL-13受体拮抗剂治疗可抑制结肠固有层细胞分泌TGFβღღ✿。G31P是IL-8（也称为C-X-C基序趋化因子8）的拮抗剂ღღ✿，可防止中性粒细胞到达炎症区域ღღ✿。G31P的抗纤维化功效与嗜酸乳杆菌的益生菌功能相结合ღღ✿，已知其可改善IBD并恢复IBD相关的失调ღღ✿，已在DSS诱导的结肠炎小鼠中进行了试验ღღ✿。这些小鼠的结肠显示TGFβღღ✿、MMP9和MMP2表达减少ღღ✿。

　　已在慢性肠道炎症模型中评估了Hsp65抗原（由乳酸乳球菌菌株产生）的抗炎和抗纤维化能力ღღ✿。除了炎症症状减轻外ღღ✿，经Hsp65治疗的小鼠还表现出（促纤维化）IL-13和TGFβ水平降低ღღ✿，以及（调节性）IL-10浓度升高ღღ✿，证实了这种新抗纤维化策略的潜在有效性ღღ✿。同样ღღ✿，已经在体外和体内评估了桦木酸异羟肟酯（一种模拟缺氧的药物）的治疗效果ღღ✿。在TNBS诱导或DSS诱导的纤维化小鼠中ღღ✿，口服该药物可预防结肠炎症和纤维化ღღ✿，这些效应与结肠纤维化标志物（包括Col1a2和Col3a1表达以及TIMP1和αSMA水平）和炎症标志物（包括IL-1β和CCL3水平）的显著降低有关ღღ✿。经治疗的小鼠在上皮屏障完整性和伤口愈合方面也有改善ღღ✿，这为进一步的临床研究提供了坚实的理论基础ღღ✿。小分子抑制剂BGB324可消除人结肠肌成纤维细胞中基质僵硬和TGFβ1诱导的纤维化ღღ✿，并阻断TGFβ1诱导的人肠道器官纤维化基因和蛋白表达ღღ✿。

　　与PPARγ（GED-0507-34）具有强亲和力的配体被证明可改善DSS处理小鼠的宏观和微观肠道损伤ღღ✿，并降低Acta2ღღ✿、COL1a1和Fn1的表达水平ღღ✿。此外ღღ✿，该药物治疗降低了纤维化特异性标记物αSMA和α2 I型胶原的水平ღღ✿，它们是TGFβ–SMAD途径的主要成分和IL-13ღღ✿。GED-0507-34的抗纤维化活性也已在体外通过降低溃疡性结肠炎患者原代成纤维细胞中TGFβ和ACTA1的表达而得到证实ღღ✿。这些观察结果不仅增加了我们对肠纤维化发生机制的理解ღღ✿，而且也为抗纤维化治疗指明了可能的靶点ღღ✿。

　　虽然克罗恩病的纤维化过程众所周知ღღ✿，但很少有人关注溃疡性结肠炎的纤维化ღღ✿；事实上ღღ✿，关于溃疡性结肠炎患者纤维化患病率的信息很少ღღ✿。溃疡性结肠炎纤维化与克罗恩病纤维化的比较见表2ღღ✿。由于结肠直径较大ღღ✿，大肠纤维化改变导致狭窄的频率比小肠低ღღ✿。然而ღღ✿，结直肠狭窄确实发生在溃疡性结肠炎患者中ღღ✿。事实上ღღ✿，在疾病进展期间ღღ✿，狭窄形成的频率在3.2%到11.2%之间变化ღღ✿。在对1156例溃疡性结肠炎患者进行的回顾性研究中ღღ✿，这些患者在内窥镜检查和手术报告中均经放射学检查发现狭窄或“变窄”ღღ✿，狭窄的患病率为5.1%ღღ✿。其他研究发现溃疡性结肠炎患者的狭窄频率为11.2%ღღ✿、6.3%ღღ✿、3.2%ღღ✿，低至2%ღღ✿，其模式通常遵循炎症分布ღღ✿。值得注意的是ღღ✿，68%的狭窄发生在直肠ღღ✿。

　　尽管跨壁炎症和纤维化是狭窄克罗恩病的共同特征ღღ✿，但在溃疡性结肠炎中ღღ✿，炎症和ECM积聚通常局限于结肠粘膜和粘膜下层ღღ✿，很少影响深层ღღ✿。这种模式导致粘膜肌层增厚ღღ✿，可能导致结肠缩短或变硬以及运动障碍（图4）ღღ✿。值得注意的是ღღ✿，纤维化不是溃疡性结肠炎的组织学特征ღღ✿。此外ღღ✿，鉴于溃疡性结肠炎被定义为局限于粘膜和浅层粘膜的疾病ღღ✿，狭窄的存在可能表明浸润性癌而不是良性过程ღღ✿。虽然溃疡性结肠炎患者的结直肠狭窄应始终引起对恶性肿瘤的关注ღღ✿，但总体上71–100%是良性ღღ✿，而仅位于右结肠的患者中87–100%是恶性ღღ✿。良性狭窄最常见的部位是直肠ღღ✿。虽然狭窄的发生模式通常遵循炎症的分布ღღ✿，但仅纤维化不足以解释狭窄ღღ✿。另一个可能导致溃疡性结肠炎管腔狭窄和良性狭窄的因素是粘膜下脂肪堆积ღღ✿。

　　非狭窄性溃疡性结肠炎标本固有层和粘膜肌层的纤维化与先前的药物治疗和组织学证实的炎症活动程度相关ღღ✿。 在这项研究中ღღ✿，固有层的纤维化看起来像隐窝底部和粘膜肌层之间的一条带ღღ✿。研究人员还观察到粘膜肌层的改变和增厚ღღ✿，并伴有内部和外部粘液层的增生k8凯发国际入口ღღ✿。在非狭窄（溃疡和非溃疡）区域也观察到粘膜下纤维化ღღ✿，粘膜下纤维化的程度与肠道炎症的严重程度相关ღღ✿。除了与深部上皮溃疡相关的纤维化过程外ღღ✿，固有肌层的实质性变化通常未观察到ღღ✿。相反ღღ✿，溃疡性结肠炎患者不仅在粘膜和粘膜肌层中ღღ✿，而且在外肌层中显示出高水平的胶原沉积ღღ✿，这表明溃疡性结肠炎的炎症可能促进整个肠壁的纤维化ღღ✿。该报告与其他研究结果一致ღღ✿，显示晚期溃疡性结肠炎患者的所有肠层都有ECM沉积ღღ✿。

　　难治性疾病是溃疡性结肠炎患者中与纤维化相关的唯一临床特征ღღ✿，这一事实进一步支持了炎症驱动的纤维化的概念ღღ✿。特别是疾病的持续时间和部位与纤维化无关ღღ✿。事实上ღღ✿，即使在病程较短的患者的结肠中也可以检测到纤维化ღღ✿，这表明一旦炎症形成ღღ✿，纤维化可能会迅速积聚ღღ✿。这一观点不仅与克罗恩病患者的观察结果形成对比（克罗恩病患者的病程和严重程度均与纤维狭窄性疾病的发展相关）ღღ✿，而且与其他证据形成对比ღღ✿，这些证据表明溃疡性结肠炎的纤维化严重程度与长期疾病相关ღღ✿。这种差异可能取决于是沿着结肠纵向进行多个样本的综合评估ღღ✿，还是基于每个患者的单个载玻片班长说满分就可以上他ღღ✿。来自克罗恩病狭窄成形术样本的数据表明该病纤维化的可逆性ღღ✿，一份良性直肠狭窄逆转的单一病例报告表明ღღ✿，溃疡性结肠炎也可能如此ღღ✿。

　　溃疡性结肠炎狭窄发展的病理生理学尚未深入研究ღღ✿，但可能与克罗恩病相似ღღ✿，只是溃疡性结肠炎中的纤维增生和瘢痕形成仅限于粘膜（与克罗恩病中的肌肉层相反）ღღ✿。因此ღღ✿，溃疡性结肠炎患者的狭窄可能在相当长的时间后才在临床上表现出来ღღ✿，并可能涉及其他致病机制ღღ✿。来源于TH2 细胞的细胞因子在纤维狭窄性疾病中大量存在ღღ✿，并促进成纤维细胞活化ღღ✿、增殖和胶原合成ღღ✿。假设TH2反应驱动溃疡性结肠炎ღღ✿，这些细胞因子可能是溃疡性结肠炎狭窄发展的重要介质ღღ✿。其他细胞因子也与溃疡性结肠炎相关的纤维化有关ღღ✿。例如ღღ✿，IL-1家族成员ღღ✿，如IL-33和IL-36ღღ✿，与溃疡性结肠炎患者结肠活检样本中肌成纤维细胞的存在相关ღღ✿。克罗恩病和溃疡性结肠炎中这些细胞因子水平均上调ღღ✿。

　　在各种ECM成分中ღღ✿，纤维细胞分泌的I型和III型胶原已知在肠纤维化中起作用ღღ✿。与克罗恩病一样ღღ✿，这两种间质蛋白（支持ECM结构和硬度）是溃疡性结肠炎纤维化病变的主要成分ღღ✿；III型胶原与I型胶原的比率是研究肠纤维症中不同ECM成分相对患病率的有用指标ღღ✿。有趣的是ღღ✿，通过ECM降解暴露的新表位ღღ✿，包括III型胶原的表位ღღ✿，已被提议作为克罗恩病和溃疡性结肠炎的血清学生物标记物ღღ✿，具有较高的诊断准确性ღღ✿。就遗传和表观遗传变异而言ღღ✿，在溃疡性结肠炎患者的肠粘膜中检测到WNT2B表达增加ღღ✿。由于高甲基化WNT2B在纤维化和克罗恩病中都是一个新发现ღღ✿，因此有理由假设WNT2B表达增加可能在溃疡性结肠炎相关纤维化中发挥类似的功能ღღ✿。然而ღღ✿，到目前为止ღღ✿，还没有发现与溃疡性结肠炎患者纤维化相关的基因变体ღღ✿。

　　尽管克罗恩病可以影响胃肠道的任何部分ღღ✿，回肠和结肠是最常受影响的部位ღღ✿。相比之下ღღ✿，溃疡性结肠炎典型地累及直肠ღღ✿，并以连续方式向近端扩展ღღ✿。此外ღღ✿，尽管溃疡性结肠炎中报告的狭窄长度在2-3厘米到30厘米之间ღღ✿，导致结肠缩短和僵硬ღღ✿，但其存在与炎症的严重程度相关ღღ✿。广泛性结肠炎患者（17%）比左侧结肠炎患者（11%）更容易出现狭窄ღღ✿。慢性进行性溃疡性结肠炎患者的常见并发症是粘膜肌层的严重纤维化和增厚ღღ✿。

　　除了狭窄外ღღ✿，溃疡性结肠炎的一些临床表现可能是由于纤维化的存在班长说满分就可以上他ღღ✿。例如ღღ✿，在影像学研究中ღღ✿，溃疡性结肠炎患者的结肠常被描述为具有“铅管”外观ღღ✿，是指结肠缩短ღღ✿、僵硬和狭窄ღღ✿，并伴有弥漫性吸器丧失ღღ✿。此外ღღ✿，溃疡性结肠炎患者通常有症状（如腹泻ღღ✿、大便松弛ღღ✿、肛门直肠功能障碍ღღ✿、直肠急迫和失禁）ღღ✿，提示结肠运动异常ღღ✿。所有这些特征在理论上与纤维化结肠相符ღღ✿，但溃疡性结肠炎患者纤维化研究的证据仍然缺失ღღ✿。此外ღღ✿，如果对溃疡性结肠炎的组织学和功能定义及其公认的临床表现进行更新ღღ✿，目前对溃疡性结肠炎流行病学的理解可能会发生很大变化ღღ✿。

　　到目前为止ღღ✿，没有经过验证的基于组织病理学的评分系统ღღ✿，也没有特定的成像或内镜技术可用于诊断溃疡性结肠炎的纤维化或狭窄（克罗恩病也是如此）ღღ✿。此外ღღ✿，目前尚无血清学ღღ✿、遗传学或表观遗传学生物标记物可用于溃疡性结肠炎患者的肠纤维化程度ღღ✿，其准确性足以用于临床实践ღღ✿。一项多中心研究表明ღღ✿，年龄40岁和使用类固醇是导致活动性溃疡性结肠炎结直肠狭窄的危险因素ღღ✿，而使用5-氨基水杨酸（5-ASA）可预测结直肠狭窄的风险降低ღღ✿。目前尚无治疗溃疡性结肠炎患者肠纤维化的药物ღღ✿。

　　然而ღღ✿，上述最新临床前研究表明ღღ✿，某些治疗药物（尤其是吡非尼酮和GED-0507-34）对DSS诱导的结肠炎具有有益作用ღღ✿，因此需要进一步研究其在预防或改善IBD相关纤维化并发症中的潜在作用ღღ✿。

　　图4. 克罗恩病和肠道纤维化的组织病理学特征ღღ✿。 克罗恩病和溃疡性结肠炎的肠纤维化发病机制相似ღღ✿，但有一些明显的特点ღღ✿。在克罗恩病中ღღ✿，肠纤维化最常见于回肠和结肠ღღ✿，是跨壁的ღღ✿，导致粘膜（M）ღღ✿、粘膜肌层（MM）ღღ✿、固有肌层（MP）和浆膜（s）肥大ღღ✿。相反ღღ✿，在溃疡性结肠炎患者中ღღ✿，肠纤维化最常见于结肠和直肠ღღ✿，仅限于粘膜和粘膜下层ღღ✿，表现为粘膜和粘膜肌层肥大ღღ✿。由于血管大量炎性浸润ღღ✿，这些肥大区域包括大量炎性细胞ღღ✿。成纤维细胞过度增殖和粘膜下层胶原过度沉积是肠纤维化的标志ღღ✿。在溃疡性结肠炎和克罗恩病中ღღ✿，溃疡进一步加重了纤维化病变的炎症成分ღღ✿。

　　肠纤维化是一个涉及多种复杂和相互作用机制的异质过程ღღ✿。鉴于IBD的纤维化和并发症之间的相关性以及缺乏特异性抗纤维化治疗ღღ✿，肠纤维化是IBD中最具吸引力的研究课题之一ღღ✿，解决这一未得到满足的临床需求仍然是当务之急ღღ✿。

　　在过去几年中ღღ✿，在了解肠道纤维化的病理生理学和识别新的抗纤维化靶点方面取得了重大进展ღღ✿。然而ღღ✿，正如迄今为止发表的临床试验缺乏成功所证明的那样ღღ✿，现有的少数基本概念很难转化为有效的抗纤维化治疗ღღ✿。使用非靶向策略甚至可能加重粘膜损伤ღღ✿。尽管已经确定了肠纤维化发展和进展的潜在预测因子ღღ✿，但在克罗恩病和溃疡性结肠炎中仍然缺乏具有预测能力和非侵入性诊断工具的标记物ღღ✿。多学科团队已经做出了大规模努力来制定狭窄定义和诊断指南ღღ✿，IBD专家已经就一组终点达成共识ღღ✿，这些终点可用于在克罗恩病患者的临床试验中评估抗纤维化药物ღღ✿。然而ღღ✿，还需要进一步的研究来完善测量这些结果的方法ღღ✿，并验证肠纤维化的诊断工具和候选生物标记物ღღ✿，尤其是溃疡性结肠炎ღღ✿。

　　这一领域的进展可能来自新的“组学”分析ღღ✿，特别是单细胞分辨率的分析ღღ✿，这可能为IBD患者炎症向纤维化转变的分子和细胞过程的表征提供新的基础ღღ✿，类似于描述其他器官纤维化单细胞图谱的研究ღღ✿。事实上ღღ✿，越来越多的证据表明ღღ✿，其他器官纤维化的发病机制与内脏纤维化的发病机制相似ღღ✿。在纤维化领域的合作ღღ✿，包括多器官系统ღღ✿，可能有助于开发成功的抗纤维化干预措施ღღ✿。我们希望这篇关于肠纤维化的机制ღღ✿、诊断和治疗的综述将成为未来研究和进展的基石ღღ✿。